军团病_军团病的症状_军团病治疗

军团病

概述：军团病是军团杆菌(legionellosis)所引起的以肺炎为主的感染，又称为军团病(legionella disease)。病原菌主要来自污染的水源，自呼吸道侵入。此外，致病菌尚可能引起另一种以发热、头痛、肌痛为主的临床类型，病情较轻，称为庞提阿克热(Pontiac fever)。1976年美国宾夕法尼亚州退伍军人军团在费城一个旅馆开会，约4400名代表及家属中共有221人相继发生肺炎，其中34人死亡。军团病由此而得名。6月后分离并鉴定出病原体同一种过去未曾加以分类的细菌，遂命名为嗜肺军团菌。以后的回顾性研究发现军团病在1957年就已有流行发生，而致病菌则在1943年即被分离。

流行病学

流行病学：本病在全世界各地均存在，但主要在发达国家流行。1982年，我国南京首次证实了军团菌病；1989年北京郊区发生3次军团菌肺炎的暴发流行；1994年上海也出现了军团菌病例。国内报道多数为散发病例，一年四季均可发生，但暴发流行大多见于夏秋季。受同一来源的病菌侵袭后，约1%～5%受袭者发病。散发病例约占全部肺炎病例的3%～4%。40岁以上中年和老年人易于发病，但婴幼儿亦可发生。男性明显多于女性。吸烟者、慢性肺部和心脏疾病、肾上腺皮质激素的应用、糖尿病、恶性肿瘤、器官移植、放射治疗、慢性酒精中毒等均是本病的主要诱因。因此本病常为一种机会性感染。根据传播特点可将军团菌病分为以下几种：①医院获得性感染：多数院内军团菌病患者是由于其他疾病而住院治疗的患者，这些患者在自身免疫力低下的情况下受到军团菌感染而并发军团病。②社区获得性感染：在日常生活环境和公共场所中受到军团菌感染而致病的情况也比较多见。③旅行获得性感染：患者患病前10天内离家至少一个晚上，可能是在宾馆、饭店、车船、营地等环境中获得感染。此类感染目前日渐增多，欧洲旅行获得性军团菌病监测网1996年报告旅行获得性军团菌病占军团菌病的16%。④职业获得性感染：某些特殊职业使得工作人员在作业中接触军团菌污染源的机会较高，而逐渐感染军团菌病。此类报道虽少，但涉及特殊职业及其特殊的劳动保护。⑤办公室获得性感染：此类感染近年在城市中越来越普遍，与职业无关，感染者通常为在密闭、通风不良的空调办公室中工作的员工。虽然军团菌生活在水中，但是人们不会由于饮用了含有军团菌的水而感染。军团菌感染的主要途径是经呼吸道感染。军团菌的菌体微小，人在正常呼吸时，会将空气中含有军团菌的气溶胶同时吸入呼吸道内，导致军团菌病。气溶胶是军团菌传播、传染的重要载体。供水系统可通过水龙头、淋浴、涡流浴、泡泡浴、人工喷泉等方式形成气溶胶。水龙头和淋浴是院内军团病的主要气溶胶形成动因。冷却塔和空调系统的空调风机可将冷却水或冷凝水吹到空气中，形成气溶胶。目前生活中能够形成气溶胶的其他设施和环境条件还有空气加湿器、温泉、玻璃窗防凝喷雾剂、蒸汽熨斗以及多雾的天气等。办公室获得性感染的污染源多为冷却塔和空调系统；医院获得性感染的污染源多为供水系统、呼吸治疗器、超声波加湿器等。在开挖土壤的工地附近亦可有军团病暴发流行。但人与人之间的传播则未见报道，散发病例的周围亦无继发病例。据某些国家健康人群调查，1%～20%的血清中有本菌特异抗体，说明本菌可导致亚临床感染。

病因

病因：根据细胞壁组成、生化反应和DNA杂交研究，军团杆菌和过去已知的病原菌无关，故构成单独一个科。军团菌科(Legionellaceae)仅有一个属，即军团菌属(Legionella)。该属至目前已发现42种，64个血清型，其中约19种自患者分离(表1)；其余则自环境分离。我国已定型者有Lp1，Lp3，Lp5，Lp6，Lp9等。引起疾病者主要是嗜肺军团菌(L.pneumophila，Lp)和麦氏军团菌(P.micdadei)；嗜肺军团菌有15个血清型，约90%属血清Ⅰ型。军团杆菌为革兰阴性杆菌，(0.3～0.9)μm×(2～4)μm，偶见丝状体，有鞭毛，多数为一根，位于顶端，需氧，有动力。病菌在普通培养基中不生长。最适宜的培养基为药用炭-酵母浸出液琼脂(BCYE)。菌落于2～4天后生长，直径为1～2mm，平或微凸，边缘整齐。在F-G(Feeley-Gorman)琼脂培养基中，3～5天培养可见针尖大小菌落，在紫外线照射下可发出黄色荧光。多数菌种过氧化氢酶弱阳性，硝酸盐酶和尿素酶阴性，仅利用淀粉而不利用其他糖类。生化鉴定一般对鉴定本菌用处不大，常以生长和形态为基础，最后作血清学鉴定。本菌的胞壁含有14～17个碳的支链脂肪酸，和其他细菌不同，可用气相色谱仪检测。军团菌可产生多种酶和毒素，包括蛋白酶、膦酸酯酶、脱氧核糖核酸酶、β内酰胺酶，以及细胞毒素，可能与毒力有关。本菌有内外二种毒素，其结构和其他革兰阴性杆菌略有不同，不含羟基脂肪酸，而含2-酮-3-脱氧辛酸和特殊支链脂肪酸。细菌在自然环境中生活在淡水中、生物膜上，在蒸馏水中可存活2～4个月，河水中3个月，在自来水中存活1年左右。军团菌的生长可得到一些自由生活原虫的支持，或在其体内寄生，如阿米巴。原虫和军团菌相互作用，且原虫可改变军团菌的毒力。

发病机制

发病机制：嗜肺军团菌(Lp)对人体的损害可分为间接损害作用和直接损害作用。间接损害作用是从对肺泡巨噬细胞(Mφ)的作用开始的，研究发现，Lp被Mφ中吞噬后，能抑制吞噬体与溶酶体融合，并能调节单核吞噬细胞内的pH值，以适宜其生存和繁衍；Lp通过干扰细胞的除极变化而俘获Mφ，成功地完成免疫逃逸，并利用Mφ的营养因素继续生存繁衍，进而裂解Mφ，导致肺泡上皮和内皮的急性损害，并伴水肿和纤维渗出。军团菌亦可通过诱导细胞凋亡的方式产生损害作用。Lp的直接损害作用则主要是其产生的溶血素、细胞毒素和酶类等的作用。吸入的病菌由巨噬细胞所吞噬，并在其吞噬泡内繁殖，产生细胞毒素，杀死巨噬细胞，并侵入其他巨噬细胞。抗体的存在似不能阻止病菌的繁殖，而细胞介导免疫则起重要的抗感染作用。淋巴细胞受抗原刺激而产生的细胞因子可抑制细菌在巨噬细胞内繁殖。此后抗体、补体和多核粒细胞可将病菌消灭。多数患者病变局限于肺部。实变病灶多呈大叶性分布，小部分为局灶性或斑块状分布。死亡病例一般双肺均被累及，上叶和下叶受累的机会无显著差异。实变区肺组织有充血、水肿和局灶性出血，常伴有少量纤维素性胸膜炎。显微镜检查主要为纤维素性化脓性肺炎、肺泡内有大量中性粒细胞浸润，同时有大量吞噬细胞、纤维蛋白和中等量的红细胞及蛋白碎屑。部分患者有急性弥漫性肺泡损害，表现为透明膜形成，肺泡上皮坏死、脱落和再生，血管内皮细胞肿胀和变性，以及间质有少量炎性细胞浸润。电镜观察毛细血管及上皮细胞基膜仍完整，提示正常的结构和功能可以恢复。支气管常无明显累及，故患者咳脓痰者不多。采用改良Dieterle饱和银染色、吉姆萨染色，病原菌可于吞噬细胞、中性粒细胞内及细胞外见到，但非特异性。直接荧光抗体染色阳性细菌则为特异性者。胸腔以外的脓肿罕有见到。庞提阿克热的发病机制尚不明了。根据流行病学和细菌学资料，在同一建筑单位受空调系统的气溶胶吸入的人群中，多数人发病。空调系统的水受军团菌和其他多种细菌污染。本病的潜伏期为12～36h。此时期太短，难以用细菌的侵入及繁殖解释。可能为水内多种细菌毒素所引起；或对水中多种微生物的一种免疫反应。

临床表现

临床表现：军团病主要表现为两种临床类型，即军团病和庞提阿克热。

1.军团病潜伏期2～10天，平均5.5天。临床表现难于和肺炎球菌等引起的肺炎相区别。病情轻重不一，本节所述为典型病例。前驱症状有乏力、低热和食欲减退。约12～48h后突起高热，体温持续，可高达40℃以上，伴有反复发作的寒战。全身肌肉酸痛。约20%患者有恶心和呕吐，有时伴腹痛(10%～20%)，25%～50%则有水样腹泻。病后2～3天有干咳，有时咳出少量黏痰，偶可带有血丝，很少有脓痰。30%～40%有胸痛，常因咳嗽、呼吸而加重。随着肺炎加重，患者出现气急。体格检查患者早期呈急性病容，汗多，呼吸增快，约半数患者有相对缓脉，肺部有细湿啰音。继而肺部出现明显实变体征(25%)，严重者有发绀，少数可有呼吸衰竭。约20%可有意识朦胧、精神错乱、谵妄、神志不清等，少数患者可有幻觉。个别患者发生休克。约10%可发生急性肾衰竭，严重者表现为少尿或无尿，轻者仅为轻度肌酸酐和尿素氮增高。消化道出血偶可见到。随病程进展，阴影扩大呈大叶性，密度加深。在病情高峰期，约65%患者有双侧多叶性病变。胸腔积液虽不少见，但一般并非大量。多数病人体温于病程8～10天逐渐下降，呼吸系统症状和一般情况好转，但如患者原有其他疾病或免疫力减退，则病情较重，易于发生呼吸衰竭，病程亦可迁延，且可并发肺脓肿或吸收延迟等。未经特效治疗者病死率为10%～30%；而免疫缺损患者病死率可达80%。死亡原因多数为呼吸及多器官衰竭。肺外军团杆菌感染极为少见，包括透析通道感染、鼻窦炎、心包炎以及脑、皮肤、肠道脓肿、人工瓣膜心内膜炎、腹膜炎等。

2.庞提阿克热潜伏期约24～48h。一个建筑物内受同一种病菌侵袭后超过90%可以发病。起病急，患者有发冷、寒战、发热、乏力、肌痛和头痛。部分患者有干咳、喉部和胸骨后不适感、恶心、腹泻和眩晕。个别患者有意识朦胧、记忆力减退、噩梦、失眠等。体格检查除体温升高和心率加速外，余无异常。患者无肺部炎症表现。胸部X线检查亦为阴性。病程2～5天，病情恢复顺利，属自限性疾病。

并发症

并发症：可并发腹膜和胰腺炎，肺梗死，脑水肿等。

实验室检查

实验室检查：军团病患者白细胞总数在(10～20)×10⁹/L。之间，中性粒细胞比例增多，有核左移现象。血沉增快。尿检查约10%有蛋白和显微镜血尿。少数患者有血肌酸酐和尿素氮升高。肝功能试验检查可有丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高。肌酸磷酸激酶(MM同工酶)升高亦不少见。低钠血症、低磷血症亦可见。个别患者有肌球蛋白尿、肾衰竭或弥散性血管内凝血。脑脊液检查常为阴性，少数有压力增高、单核细胞升高至(25～100)×10⁶/L。痰液和气管内吸取物革兰染色仅见少量中性粒细胞而不能发现占优势的细菌，普通培养未能分离致病菌。特异诊断需要从临床标本中分离病原体，确认病原菌或其抗原存在于组织或体液，以及特异抗体4倍以上的增长。军团杆菌可从痰液、胸腔积液或肺组织以BCYE培养基分离。

其他辅助检查

其他辅助检查：X线胸部检查大都先累及单侧，表现为边缘模糊的圆形阴影或片状支气管肺炎。

诊断

诊断：本病由于很难和其他病因引起的肺炎鉴别，故临床诊断困难。确诊有赖于病原学和免疫学检查。

1.流行病学资料夏秋季发病，有使用空调湿化系统、喷水淋浴等历史。年龄40岁以上，吸烟，有慢性肺部疾病或心脏疾病，应用肾上腺皮质激素，以及发生在医院内，或有应用呼吸治疗器者，均应考虑本病。

2.临床资料有肺炎而首发症状为腹泻者、虽全身症状严重而呼吸道症状不明显者、肺炎而伴有神经系统症状者、肺炎而呼吸道分泌物普通培养阴性者、对β内酰胺抗生素治疗无效的肺炎患者，均要考虑本病。

3.实验室检查军团病患者白细胞总数在(10～20)×10⁹/L。之间，中性粒细胞比例增多，有核左移现象。血沉增快。尿检查约10%有蛋白和显微镜血尿。少数患者有血肌酸酐和尿素氮升高。肝功能试验检查可有丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高。肌酸磷酸激酶(MM同工酶)升高亦不少见。低钠血症、低磷血症亦可见。个别患者有肌球蛋白尿、肾衰竭或弥散性血管内凝血。脑脊液检查常为阴性，少数有压力增高、单核细胞升高至(25～100)×10⁶/L。痰液和气管内吸取物革兰染色仅见少量中性粒细胞而不能发现占优势的细菌，普通培养未能分离致病菌。特异诊断需要从临床标本中分离病原体，确认病原菌或其抗原存在于组织或体液，以及特异抗体4倍以上的增长。军团杆菌可从痰液、胸腔积液或肺组织以BCYE培养基分离。一般在35～37℃相对湿度70%～80%，2.5%～5.0%二氧化碳进行培养。菌落2～5天可以见到。由于临床标本污染，可加入对军团菌无抑制作用的抗生素。美国疾病控制中心推荐用头孢噻吩4μ/ml、多黏菌素E16U/ml、万古霉素0.5μg/ml、放线菌酮80μg/ml。对可疑的菌株可作直接荧光抗体染色检查和生化反应，必要时作细菌脂肪酸的气相色谱分析和DNA杂交试验。如培养阳性，特异性为100%。呼吸道分泌物涂片革兰染色常不着色。吉姆萨染色可在细胞内外见到淡紫色细长细菌。吉姆萨染色被染成红色，背景为绿色。Dieterle饱和银染色亦常阳性，但以上各种染色均非特异性检查。直接荧光检测呼吸道标本是一种较为快速的诊断方法，灵敏性33%～70%，特异性96%～99%以上。近年来发展用单克隆抗体作直接免疫荧光染色，特异性强，不与铜绿假单胞菌产生交叉反应。检测军团菌血清抗体的方法主要有间接免疫荧光染色(IFA)、酶联免疫吸附试验(EIASA)及放射免疫测定等。其中以IFA临床应用最多，灵敏性40%～70%，特异性90%以上。急性期和恢复期双份血清抗体效价增加4倍以上，并达≥1∶128为阳性。本法取恢复期血清需时较久(1～3个月)，且可能与其他细菌的抗体起交叉反应。用酶免疫法检测尿液中可溶性抗原，可作参考性早期诊断。灵敏度为70%，特异性高达100%，主要用于嗜肺军团菌血清1型感染。近来本法有商品试剂盒(德国Biotest公司的产品)，可检出嗜肺军团菌1～14型和其他常见军团菌。DNA探针技术亦已用于检测呼吸道标本，诊断快速，灵敏性50%～60%，特异性99%。聚合酶链反应(PCR)检测军团菌目前主要用于检测环境水标本以及医院内呼吸器或透析液体，以便快速得出结果。荧光定量PCR方法比普通PCR定性检测法更准确。

鉴别诊断

鉴别诊断：本病除与肺炎球菌和其他细菌性肺炎相鉴别外，更应与痰培养阴性而不典型的肺炎相鉴别，后者包括支原体肺炎、鹦鹉热、寇热、兔热病、病毒性肺炎和组织胞浆菌病等。庞提阿克热的诊断依据临床表现、流行病学等特点和血清学检查。

治疗

治疗：体外药物敏感度试验表明军团菌对多种抗菌剂敏感，包括红霉素、利福平、氨基糖苷类抗生素、β内酰胺类中的青霉素类、氯霉素、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶（复方磺胺甲噁唑）、多西环素和氟喹诺酮类等。但动物体内实验表明β内酰胺类抗生素、氯霉素、四环素类及氨基糖苷类抗生素无效。临床观察表明，红霉素为首选药物。在一次暴发流行中，以红霉素治疗者病死率为5%，不用红霉素而用其他抗菌剂者病死率为24%。红霉素的治疗效果较好，可能与其脂溶性及易于透入巨噬细胞有关。对病情重而不能口服者，推荐应用红霉素500～1000mg,1次/6h，静脉滴注；儿童剂量为15mg/kg体重，1次/6h，静脉滴注。疗程至少2周。有脓肿形成时应将疗程延长。病情较轻者可用红霉素0.5，4次/d，口服，疗程2周。疗程不足者可导致复发。病情严重者可加用利福平治疗，300mg～600mg，2次/d，口服。近年来大环内酯类抗生素中的罗红霉素(300mg/次，2次/d)、阿奇霉素(500mg/次，1次/d)、克拉霉素(500mg/次，1次/12h)等组织浓度较红霉素高，副作用则较轻，故可代替红霉素。可能的其他抗菌剂选择为多西环素(100mg/次，2次/d，口服)、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶（复方磺胺甲噁唑）[以甲氧苄啶15mg/(kg·d)计算，分3次口服]以及环丙沙星(500mg/次，3次/d，口服)和左氧氟沙星(200mg/次，1次/12h，口服)。由于氟喹诺酮类药物在实验动物研究中较红霉素更为有效，故应继续积累临床用以治疗军团病的经验。青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类抗生素治疗本病无效，故不宜应用。一般在应用有效抗菌剂后1～4天，症状开始好转，寒战、神志改变、肌痛等首先消失，体温亦开始下降，恢复至正常约需时1周。肺部浸润的吸收则更为缓慢。支持疗法对重症患者极为重要，尤其是有呼吸衰竭、休克或急性肾衰竭时。呼吸器辅助呼吸、体液的补充、血管活性药物以及透析等均应按病情需要而及时应用。

预后

预后：未经适当治疗的病例，本病病死率一般为15%～20%，多死于呼吸衰竭。并发急性肾衰竭时，病死率上升为53%。医院内感染的病死率可达60%。经特殊治疗者，病死率为5%左右。有效的早期治疗预后良好。痊愈者除少数神经系统症状严重的可遗留轻微失语和遗忘外，可完全恢复。

预防

预防：至今尚无有效的军团菌疫苗。本病的预防主要针对受军团菌污染的水源进行消毒。由于在多种环境中均可分离到军团菌，故目前一般采取的方针是如有军团病发现时，应对该医院或机构进行监测，包括采样进行细菌培养及PCR快速检测。如发现水源被污染，应给予消毒处理。目前采用的方法为氯化法(1×10^-6)或间歇性高氯化法(50×10^-6)。但该法易腐蚀管道，具一旦将氯化程度降低，军团菌又可重新被检出，故理想的消毒措施，尚有待进一步研究。

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